ProQR annonce des premiers résultats positifs pour l'essai de phase 1/2 du sepofarsen chez des patients souffrant d'ACL10
- Des améliorations rapides, significatives et durables de la vision à douze mois ont été rapportées
- Amélioration concordante des mesures des résultats secondaires clés
- La dose d'enregistrement cible du sepofarsen a été bien tolérée avec un profil risque/bénéfice favorable
- Renforce la confiance envers l'essai pivot de phase 2/3 en cours, dont les premières données sont attendues au cours du premier semestre 2021
- La direction de la société organisera une conférence téléphonique aujourd'hui à 8 h 00 HNE
LEYDE, Pays-Bas, et CAMBRIDGE, Massachussets, 11 oct. 2019 (GLOBE NEWSWIRE) -- ProQR Therapeutics N.V. (Nasdaq :PRQR), une entreprise dédiée à l'amélioration des conditions de vie grâce à la création de médicaments à base d'ARN transformateurs destinés au traitement de maladies génétiques rares et graves, a annoncé aujourd'hui des premiers résultats positifs pour l'essai PQ-110-001, une étude de détermination des doses de phase 1/2, menée pour la première fois chez des humains et portant sur le sepofarsen (QR-110) chez des patients souffrant d'amaurose congénitale de Leber 10 (ACL10) liée à la mutation p.Cys998X du gène CEP290.
« Nous avons annoncé aujourd'hui que les patients recevant du sepofarsen présentaient une amélioration cliniquement significative de la vision et, dans certains cas, leur vision s'est améliorée à un niveau tel que cela a changé leur vie. Ces résultats sont très encourageants pour la communauté des personnes souffrant d'ACL10 et la communauté des personnes atteintes de maladies rétiniennes héréditaires dans son ensemble », a déclaré Stephen R. Russell, M.D., professeur Schrage d'ophtalmologie et des sciences visuelles et chercheur principal à l'université de l'Iowa. « L'ACL10 est une grave maladie rétinienne héréditaire qui entraîne la cécité et pour laquelle il n'existe actuellement aucun traitement. »
David Rodman, M.D., vice-président exécutif de la recherche et du développement chez ProQR, a déclaré : « Nous sommes très satisfaits des données issues de l'essai de phase 1/2, dans lequel les patients atteints d'ACL10 traités avec le sepofarsen ont bénéficié d'une amélioration rapide et durable de leur vision. Les premières données tirées de l'essai renforcent notre confiance envers la conception de l'essai de phase 2/3 actuellement en cours, qui pourrait être le seul essai d'enregistrement pour le programme sepofarsen. Nous apprécions le soutien sans faille des communautés des soignants et des patients pour les études cliniques sur le sepofarsen et nous continuerons de travailler avec les autorités règlementaires pour faire progresser ce programme de la manière la plus efficace possible. »
Premiers résultats de l'essai de phase 1/2
Basé sur les résultats intermédiaires à 3 mois positifs de l'essai de phase 1/2 (Nature Medicine 2018), l'essai Illuminate de phase 2/3 a débuté plus tôt cette année. Les premiers résultats à 12 mois de l'essai de phase 1/2 qui seront présentés aujourd'hui confirment l'activité durable du sepofarsen pouvant aller jusqu'à un an chez les patients atteints d'ACL10. En outre, les résultats confirment les hypothèses utilisées dans la conception et la conduite d'Illuminate, y compris :
- la dose d'enregistrement cible (80 µg avec une dose de charge de 160 µg) a été associée à une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la vision et a affiché un profil bénéfice/risque favorable,
- une fréquence de dosage de six mois, similaire à celle utilisée dans le cadre d'Illuminate, a été associée à des améliorations durables de la vision,
- la réponse observée à 12 mois avec la dose d'enregistrement cible était équivalente ou supérieure à la réponse observée lors les analyses intermédiaires à 3 mois,
- et chez des sujets avec une meilleure vision que la perception de la lumière (MVAC> 3,0 LogMAR) au départ, la population étudiée dans le cadre d'Illuminate était plus susceptible de répondre au traitement avec sepofarsen.
Tableau : Variation dans l'œil traité par rapport à la valeur initiale
| Paramètre | Direction de l'amélioration | Analyse groupée, tous les groupes de dose (SEM) | n | Groupe recevant la dose d'enregistrement cible, 160/80 µg (SEM) | n |
| MVAC en LogMAR | En baisse ↓ | -0,55 (0,26) p<0,05 | 11 | -0,93 (0,43) p<0,01 | 6 |
| FST rouge en Log(cd/m2) | En baisse ↓ | -0,92 (0,18) p<0,01 | 10 | -0,66 (0,14) p<0,01 | 6 |
| FST bleu en Log(cd/m2) | En baisse ↓ | -0,79 (0,23) p<0,02 | 10 | -0,63 (0,31) p<0,01 | 6 |
| Test de mobilité en niveaux | En hausse ↑ | +2,5 (0,99) p=0,1 | 10 | +4,0 (1,27) p<0,01 | 6 |
Analyse : Analyse groupée : t-test non apparié, entre la variation de groupe de la valeur initiale par rapport à l'absence de traitement. Groupe recevant la dose d'enregistrement cible : MMRM avec mesures répétées, au sein de la variation de groupe de la valeur initiale par rapport à la valeur initiale
Acuité visuelle
Une amélioration statistiquement significative à partir de la valeur initiale de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) a été observée telle qu'évaluée par l'échelle d'acuité visuelle de l'Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS ou Étude sur le traitement précoce de la rétinopathie diabétique) et le Test de vision rudimentaire de Berkeley (BRVT). Dans l'analyse groupée réunissant tous les patients après douze mois de traitement, l'amélioration moyenne (et l'erreur standard, SEM) était de -0,55 LogMAR (SEM 0,26). La variation moyenne de l'œil controlatéral non traité était de -0,11 LogMAR (SEM 0,07).
Dans le groupe recevant la dose d'enregistrement cible, la variation moyenne à partir de la valeur initiale à douze mois était de -0,93 LogMAR (SEM 0,43) avec quatre des six sujets présentant une amélioration supérieure à -0,3 LogMAR à partir de la valeur initiale équivalent à 3 lignes, ou 15 lettres, sur le graphique ETDRS (généralement considéré comme cliniquement significatif par les autorités règlementaires américaines). Cinq des six sujets ont enregistré une amélioration supérieure à -0,2 LogMAR (généralement considéré comme cliniquement significatif par les autorités règlementaires européennes). La variation moyenne de l'œil controlatéral non traité dans ce groupe était de -0,22 LogMAR (SEM 0,11). Chez les cinq sujets inclus dans ce groupe, dans lequel une fréquence de dosage de six mois était étudiée, le bénéfice observé dans l'acuité visuelle s'est maintenu au cours des douze mois de suivi.
Test du seuil de stimulation en champ total (FST)
Les améliorations de la fonction visuelle ont été soutenues par une augmentation significative de la capacité à détecter les éclairs de lumière rouge ou bleue, tel que déterminé par le test FST. Dans les analyses groupées réalisées après douze mois, l'amélioration de la sensibilité à la lumière rouge était en moyenne de -0,92 log Cd/m2 (SEM 0,18) et l'amélioration de la sensibilité à la lumière bleue était de -0,79 log Cd/m2 (SEM 0,23). La variation moyenne dans l'œil controlatéral non traité était de -0,16 log Cd/m2 (SEM 0,16) pour la lumière rouge et de 0,02 log Cd/m2 (SEM 0,11) pour la lumière bleue.
Dans le groupe recevant la dose d'enregistrement cible, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale à douze mois de la sensibilité à la lumière rouge était de -0,66 log Cd/m2 (SEM 0,14) et l'amélioration de la sensibilité à la lumière bleue était de -0,63 log Cd/m2 (SEM 0,31). Trois des six sujets ont montré une amélioration supérieure à -0,5 log Cd/m2 pour la lumière bleue, ce qui peut être considéré comme cliniquement significatif. Cinq sur six ont montré une amélioration cliniquement significative pour la lumière rouge. La variation moyenne dans l'œil controlatéral non traité dans ce groupe était de -0,05 log Cd/m2 (SEM 0,17) pour la lumière rouge et de 0,12 log Cd/m2 (SEM 0,16) pour la lumière bleue.
Test de mobilité
La plupart des patients ont montré une amélioration dans la vision fonctionnelle, telle qu'évaluée à l'aide d'une série de tests de mobilité avec des intensités lumineuses multiples et une difficulté croissante. Dans l'analyse groupée, l'amélioration moyenne pour les patients effectuant le test de mobilité après douze mois de traitement était de 2,5 niveaux (SEM 0,99). La variation moyenne de l'œil controlatéral non traité était de -1,75 LogMAR (SEM 0,75). Cette hausse était probablement due à un effet d'entraînement. Un paramètre du test de mobilité ajusté est en cours de validation en parallèle avec l'essai Illuminate.
Dans le groupe recevant la dose d'enregistrement cible, la variation moyenne à douze mois de traitement était de 4,0 niveaux (SEM 1,27) avec cinq des six sujets présentant une amélioration de plus 2,0 niveaux, ce qui peut être considéré comme cliniquement significatif. La variation moyenne de l'œil controlatéral non traité était de 2,7 niveaux (SEM 1,11).
Inocuité
Les sujets ont reçu jusqu'à quatre doses de sepofarsen (plage 1 à 4), et les onze sujets participant à l'étude ont tous terminé les douze mois de suivi. Cela représente des données équivalant à plus de 4 000 jours de traitement. Le sepofarsen a été signalé comme étant bien toléré avec des résultats d'innocuité raisonnables. Au total, huit cas d'opacification du cristallin (cataracte) ont été observés (trois dans la cohorte recevant la dose d'enregistrement cible et cinq dans la cohorte recevant une forte dose). Chacun des six sujets qui ont subi une intervention chirurgicale de remplacement du cristallin ont retrouvé leur vision d'avant la cataracte. Quatre cas (chez trois sujets) de résultats rétiniens ont été observés dans le groupe recevant la dose 320/160 µg maintenant écarté : deux cas d'œdèmes maculaires cystoïdes légers ont été résolus avec un traitement topique et deux cas d'amincissements rétiniens subcliniques se sont stabilisés dans les deux mois suivant la dernière dose, sans traitement supplémentaire.
Conférence téléphonique
La direction discutera des données lors d'une téléconférence aujourd'hui à 8 h 00. HNE. La téléconférence en direct et archivée (mode de connexion principal) est accessible à l'adresse ir.proqr.com/events-and-presentations. Les détails pour accéder à la téléconférence sont les suivants : +1 631 510 7495 ou +44 2071 928000 (international), identifiant de la conférence : 3496655.
À propos de l'essai de phase 1/2 PQ-110-001
PPQ-110-001 était un essai ouvert destiné à intégrer des enfants (de plus de six ans) et des adultes qui souffrent d'ACL10 liée à une ou deux copies de la mutation p.Cys998X du gène CEP290. Un total de douze patients ont été sélectionnés, parmi lesquels onze sujets ont été traités. Les onze patients ont été inclus soit dans la cohorte recevant une dose de 80 μg (dose de charge de 160 μg), soit dans la cohorte recevant une dose de 160 μg (dose de charge de 320 μg). Ils ont reçu entre une et quatre injections intravitréennes de sepofarsen dans l'œil traité avec un espacement des doses différent, l'œil restant (controlatéral) restant non traité. Les patients participant à l'essai ont terminé la période de traitement et de suivi de 12 mois. Les patients éligibles ont la possibilité de participer à Insight, une étude de prolongation ouverte comprenant la possibilité de recevoir un traitement dans le deuxième œil.
L'essai est mené dans trois centres spécialisés possédant une expérience considérable dans les maladies rétiniennes héréditaires : l'Université de l'Iowa, à Iowa City, aux États-Unis, le Scheie Eye Institute de l'Université de Pennsylvanie, à Philadelphie, aux États-Unis et l'Hôpital universitaire de Gand, à Gand, en Belgique.
Les principaux objectifs de l'essai PQ-110-001 portaient sur l'innocuité et la tolérance. Les objectifs secondaires comprenaient la pharmacocinétique, ainsi que la restauration/l'amélioration de la fonction visuelle et de la structure rétinienne moyennant des critères ophtalmiques, tels que l'acuité visuelle (MAVC), le test de mobilité, le test de stimulation en champ total (FST) et la tomographie en cohérence optique (OCT). Des paramètres exploratoires supplémentaires comprenant l'instabilité oculaire (OCI), le réflexe pupillaire léger (PLR) et les changements de qualité de vie chez les sujets de l'étude sont également en cours d'évaluation.
À propos de l'essai Illuminate de phase 2/3
Illuminate, ou PQ-110-003, est un essai de 24 mois prospectif, randomisé, en double aveugle et contrôlé par simulation mené sur le sepofarsen. Il commencera par le recrutement de 30 enfants et adultes (âgés de huit ans et plus) atteints d'ACL10 liée à une ou deux copies de la mutation p.Cys998X dans le gène CEP290 et une valeur initiale de meilleure acuité visuelle avec correction (MAVC) de 3,0 LogMAR ou plus. L'essai est conçu comme le seul essai d'enregistrement pour le programme.
Les participants seront équitablement répartis dans trois groupes d'étude parallèles [deux niveaux de dose actives ; 40 μg (avec une dose de charge de 80 μg) et 80 μg (avec une dose de charge de 160 μg) ; et un groupe témoin par simulation] comptant dix participants dans chaque groupe. Les participants recevront une dose de sepofarsen ou une procédure placebo au début de l'essai, à trois mois puis tous les six mois.
Le paramètre primaire sera la variation moyenne de la MAVC à partir de la valeur initiale dans les groupes traités activement par rapport au groupe témoin. Un paramètre de test de mobilité sera également évalué. Les paramètres additionnels incluent le test de stimulation en champ total, l'instabilité oculaire et la tomographie par cohérence optique. Les changements dans la qualité de vie des participants à l'essai seront également évalués. L'étude intègre une ré-estimation de la taille de l'échantillon adaptative sur la base de critères préalablement spécifiés surveillés par un statisticien indépendant. Illuminate est un essai mondial mené dans des sites bénéficiant d'une expérience considérable dans les maladies rétiniennes génétiques en Amérique du Nord et dans plusieurs pays européens.
À propos du sepofarsen
Le sepofarsen (QR-110) est le premier oligonucléotide expérimental à base d'ARN conçu pour traiter la cause sous-jacente de l'amaurose congénitale de Leber 10 due à la mutation p.Cys998X (également connue sous le nom de mutation c.2991 + 1655A>G) du gène CEP290. La mutation p.Cys998X est une substitution d'un nucléotide dans le pré-ARNm qui conduit à un épissage aberrant de l'ARNm et de la protéine CEP290 non fonctionnelle.
Le sepofarsen est conçu pour lier l'emplacement muté dans le pré-ARNm et permettre un épissage normal, conduisant à la restauration de l'ARNm du gène CEP290 normal (de type sauvage) et la production consécutive de la protéine CEP290 mRNA fonctionnelle.
Le sepofarsen est destiné à être administré par injections intravitréennes dans les yeux. Il a reçu la désignation de médicament orphelin aux États-Unis et dans l'Union européenne et la désignation accélérée de la FDA, ainsi qu'un accès au projet PRIME de l'EMA.
À propos de l'amaurose congénitale de Leber 10
L'amaurose congénitale de Leber (ACL) est la cause de cécité liée à une maladie génétique la plus fréquente chez l'enfant. Elle consiste en un groupe de maladies dont l'ACL10 est la forme la plus fréquente et l'une des plus graves. L'ACL10 est causée par des mutations du gène CEP290, dont la mutation p.Cys998X a la prévalence la plus élevée. L'ACL10 entraîne une perte précoce de la vision, puis la cécité chez la plupart des patients au cours des premières années de la vie. À ce jour, il n'existe aucun traitement approuvé ni d'autres produits en cours de développement clinique pour traiter la cause sous-jacente de la maladie. Environ 2 000 personnes dans le monde occidental souffrent de l'ACL10 à cause de cette mutation.
À propos de ProQR
ProQR Therapeutics se consacre à changer les vies en créant des médicaments à base d'ARN transformatifs pour le traitement de maladies génétiques rares et graves telles que l'amaurose congénitale de Leber 10, le syndrome de Usher de type 2 et la rétinite pigmentaire autosomique dominante. Sur la base de notre technologie exclusive de plateforme de réparation d'ARN, nous développons notre portefeuille de produits en pensant aux patients et à leurs proches.
*Depuis 2012*
ÉNONCÉS PROSPECTIFS
Le présent communiqué de presse contient des énoncés prospectifs. Toutes les déclarations autres que les déclarations de faits historiques sont des énoncés prospectifs, souvent indiqués par des termes tels que « anticiper », « croire », « pourrait », « estimer », « attendre », « objectif », « intention », « attend avec impatience », « peut », « planifier », « potentiel », « prédire », « projeter », « devrait », « sera », « serait » et autres expressions similaires. Ces déclarations comprennent celles relatives au sepofarsen et à son développement clinique et son potentiel thérapeutique, y compris nos déclarations concernant la publication des données cliniques, et le plan de développement clinique pour le sepofarsen, notamment le possible unique essai d'enregistrement pour le programme sepofarsen. Les énoncés prospectifs s'appuient sur les opinions et hypothèses de la direction et sur les informations disponibles uniquement à la date de publication du présent communiqué de presse. Nos résultats réels pourraient différer considérablement de ceux anticipés dans ces énoncés prospectifs pour de nombreuses raisons y compris, mais sans s'y limiter, les risques, incertitudes et autres facteurs contenus dans nos documents déposés auprès de la Securities and Exchange Commission, y compris certaines parties de notre rapport annuel, déposées sur le formulaire 20-F. Compte tenu de ces risques, incertitudes et autres facteurs, vous ne devez pas vous fier indûment à ces déclarations prospectives et nous n'assumons aucune obligation de mettre à jour ces déclarations prospectives, même si de nouvelles informations devenaient disponibles à l'avenir, sauf si la loi l'exige.
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